将“冷”肿瘤变“热”，溶瘤病毒激活NK细胞，联手CAR-T疗法，对多种癌症实现剿杀！
除了上述报道的溶瘤病毒、CAR-T疗法的临床研究外，目前国内外还有多种细胞免疫疗法，如TILs疗法、CAR-NK疗法、树突状细胞疫苗、CTL疗法、复合细胞疗法等新技术。
您知道肿瘤也有“冷肿瘤”、“热肿瘤”之分吗？听到这大家一定一脸懵逼，肿瘤还有冷热之分？难道还要拿个温度计去测测温度吗？ 并非如此，这里指的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，是肿瘤免疫治疗中的一个概念，即无免疫抗源性的肿瘤和有免疫抗源性的肿瘤。
有免疫源性的肿瘤，即我们所说的热肿瘤，其癌细胞周围和附近，聚集着不少免疫细胞，比如B细胞、T细胞、巨噬细胞等，对于这类PD-L1高表达的热肿瘤，单独使用PD-1/PD-L1的有效率就很不错，通俗点讲就是这类患者对免疫治疗（PD-1、PD-L1、LAG-3、CTLA-4等）比较敏感。 反观，我们再来谈谈无免疫源性的肿瘤，即冷肿瘤，这种肿瘤中没有或只有很少的免疫细胞，单独使用免疫治疗效果不佳，因此需要将“冷肿瘤”炒热，成为“热肿瘤”，通常就是一些联合疗法，如联合化疗、放疗、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、细胞免疫疗法、某种靶向治疗等。
在2020年3月17日，国际知名肿瘤杂志《Immunology》杂志刊登了溶瘤病毒产品pelareorep的临床前和患者数据，论文中主要对pelareorep调节人体NK细胞活性的机制进行了深入分析。这项结果进一步证明了pelareorep治疗能够介导NK细胞的激活，在直接杀死癌细胞的同时，刺激适应性抗肿瘤免疫。
文中提到的pelareorep是一款处于临床试验阶段的溶瘤病毒产品，这是一种静脉注射的呼肠孤病毒，可诱导选择性肿瘤溶解并使“冷”肿瘤变“热”，通过先天性和适应性免疫反应来治疗多种癌症。 该论文的著作者Matt Coffey博士则表示：“这些数据和以往的临床数据证明了pelareorep可以产生由先天性和适应性免疫系统驱动的强大且协同的抗癌免疫反应，强调了pelareorep的双重免疫作用机制。”
2022年5月17日，Imugene和希望之城（City of Hope）医学中心共同宣布，新型溶瘤病毒CF33-hNIS的1期临床试验已经完成首例患者给药。
在临床前实验室和动物模型中，希望之城开发的溶瘤病毒已被证明可以让使结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌的肿瘤缩小。 在之前的研究中表明，溶瘤病毒可以刺激免疫系统对癌症做出反应并杀死癌细胞，与此同时刺激免疫系统，对包括检查点抑制剂在内的其他免疫疗法更为敏感。 这项多中心I期试验将首先向患有转移性或晚期实体瘤的癌症患者提供低剂量的 CF33-hNIS，这些患者既往接受过至少两种标准治疗，此项临床试验治疗方式为直接注射到肿瘤中或静脉注射。 若单药治疗组的患者能够接受最低剂量，且证实其安全性，其中部分受试者还将接受溶瘤病毒与PD-1抑制剂pembrolizumab（可提高免疫系统对抗癌细胞的能力）的联合治疗，其中试验结果让我们拭目以待！
早在20世纪60年代，人类就发现患有已知病毒病原体感染的患者体内出现癌症消退的现象，这种消退现象引发了人们利用病毒用于肿瘤治疗的热潮。人们将这种选择性地感染肿瘤细胞，具有胞内自我复制能力并能最终裂解肿瘤细胞的病毒称为溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）。
溶瘤病毒到底是个啥？它是一类能特异性感染和裂解癌细胞但是不损伤正常细胞的病毒。从字面意思上看，“溶瘤病毒”把肿瘤给干掉了，原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的肿瘤，颇有一番以毒攻毒的意味。 但是小编要在这里提醒一下，这里的病毒并不是一种特定的病毒，而是能够被利用控制肿瘤病情的病毒总称，它们有相同的特征，都能感染肿瘤细胞。 总的来说，溶瘤病毒的设计理念，其实是三重抗癌：直接裂解癌细胞、“打草惊蛇”吸引免疫系统来攻击、基因改造后携带天然免疫的刺激剂可以进一步促进抗癌免疫反应。截至目前，全球共有四款溶瘤病毒疗法获批：
作为最常见的恶性脑肿瘤，脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残，被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。 面对比“癌王”更凶险的脑胶质瘤，作为新型免疫疗法的溶瘤病毒也加入了对抗恶性胶质瘤的队伍。 2021年11月1日，世界上首款治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法Delytact（teserpaturev/G47Δ）正式在日本上市，用于治疗恶性脑胶质瘤。这意味着，溶瘤病毒正式接收患者了，国内的患者也有机会申请这一全新的前瞻性免疫治疗技术。
早在同年6月11日，日本第一三共公司宣布，溶瘤病毒疗法Delytact获日本厚生劳动省的批准，8月4日，日本厚生劳动省将溶瘤病毒疗法Delytact纳入公共医疗保险。这款疗法不仅是全球第四款获批上市的溶瘤病毒，更是首款治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法，这将在肿瘤治疗史上留下浓墨重彩的一笔！
该获批的相关临床数据可谓是一骑绝尘！结果显示，溶瘤病毒治疗组1年的生存率为92.3%（13例中有12例在治疗后生存长达1年以上），与标准治疗（替莫唑胺等放化疗）1年生存期15%相比，高出6倍左右，显著提升了恶性脑胶质瘤患者的生存率。
恶性高级别脑胶质瘤是儿童常见的脑肿瘤，站小儿脑肿瘤的8%~10%，通常是致命的，病程迅速。患者30年来的生存率都没有提高，接受标准放疗和化疗的新诊断患者的3年无事件生存率为11%~22%，而复发患者的寿命仅为5.6个月，对于少数能够治愈的高级别胶质瘤的儿童，常规疗法则会对其发育中的大脑产生不可逆的伤害。因此迫切地需要开发新疗法。 2021年4月，《新英格兰医学杂志》上发布了一种名为HSV-1 G207的溶瘤病毒治疗小儿复发性高级别神经胶质瘤的I期临床试验研究数据，该研究发现，单独使用HSV-1 G207溶瘤病毒或联合放疗能够显著改善患儿的预后，且兼具耐受性和安全性。 值得一提的是，这是第一项直接将溶瘤病毒免疫疗法应用于儿童脑肿瘤上的研究，而且结果表明，HSV-1 G207溶瘤病毒能够安全地进入到大脑所有区域的肿瘤中，这意味着，难治性的恶性高级别脑胶质瘤患儿有望迎来这一新型疗法。 该项试验纳入13例患者，其中符合纳入标准的为12例患者（年龄7~18岁）患有进展性或复发性幕上高级别胶质瘤。其中8例患者至少2次标准治疗失败，4例患者至少3次标准治疗失败。 结果显示，11例患者出现放射学、神经病理学或临床反应，中位总生存期为12.2个月，比进行性儿童高级神经胶质瘤的典型总生存期（5.6个月）增加了120％。截止到2020年6月，11例患者中有4例（36%）在接受HSV-1 G207治疗18个月后仍存活，超过了新诊断为高级别神经脑胶质瘤儿童的预期存活率。此外，研究还发现，在治疗后，每个剂量组患者的肿瘤组织中CD3+、CD4+和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞显著增加，这表明该溶瘤病毒可将儿童高级别胶质瘤这种免疫细胞较少的冷肿瘤，转变为免疫细胞丰富的热肿瘤。
在此临床试验的临床前研究中，研究人员们早已通过对溶瘤病毒进行基因改造，使之进入肿瘤细胞，并诱导它们在肿瘤细胞表面上表达CD19蛋白。然后，他们能够使用靶向CD19的CAR-T细胞来识别和攻击这些实体瘤。
当溶瘤病毒被添加到癌细胞中后，它迫使大量的CD19在癌细胞表面上表达（紫色）。图片来自 City of Hope
参与这项研究的Saul Priceman博士说：“此研究表明溶瘤病毒是一种强大而有前途的方法，可以与CAR-T细胞疗法战略性地结合起来，以便更有效地靶向实体瘤。两者的结合有强大的协同效果。”
目前无癌家园针对CAR-T治疗有多款实体瘤和血液肿瘤的临床试验正在进行中！急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌种的患者！
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估！
除了上述报道的溶瘤病毒、CAR-T疗法的临床研究外，目前国内外还有多种细胞免疫疗法，如TILs疗法、CAR-NK疗法、树突状细胞疫苗、CTL疗法、复合细胞疗法等新技术。
